三氟甲基具有強吸電子性、親脂性以及含有穩定的C-F 鍵，在藥物分子中引入三氟甲基可以有效延長(cháng)其在生物體內的作用時(shí)間, 增強代謝穩定性; 同時(shí)三氟甲基的引入通常會(huì )增加藥物分子的脂溶性, 從而有助于藥物分子在生物體內的吸收、傳遞和擴散。因此含三氟甲基的化合物已在醫藥領(lǐng)域得到廣泛應用。如治療精神抑郁的藥物百憂(yōu)解、治療關(guān)節炎的藥物西樂(lè )葆和治療II型糖尿病的藥物捷諾維、抗癌藥索拉非尼(Sorafenib tosylate)、抗抑郁藥氟西汀(Fluoxetine) 等都含有三氟甲基，結構式如圖1所示。

圖1. 醫藥領(lǐng)域的三氟甲基化合物

        三氟甲基類(lèi)化合物在許多治療領(lǐng)域都留有足跡，例如，起麻醉作用的脂肪族化合物，還有吩噻嗪類(lèi)鎮定劑和止吐劑、苯并噻二嗪類(lèi)利尿劑，以及一些未經(jīng)過(guò)臨床評估的抗組胺、抗平喘、抗瘧疾、抗金黃色葡萄球菌等化合物。
        三氟甲基類(lèi)化合物可通過(guò)三氟甲基化反應得到，目前常用的三氟甲基化試劑可以TMSCF3、CF3SO2Na、Togni試劑、Umemoto試劑、BBDFA試劑、CF3I 等作為三氟甲基源。以CF3I 三氟碘甲烷為三氟甲基源，Tetsu Yamakawa的研究團隊利用FeSO4、H2O2和二甲基亞砜（DMSO）組成的試劑，實(shí)現了以尿嘧啶和CF3I為原料工業(yè)化生產(chǎn)5-三氟甲基尿嘧啶的單步工藝。反應實(shí)例如下：

        5-三氟甲基尿嘧啶(TFU)是合成抗癌藥曲氟胸苷的關(guān)鍵中間體。曲氟胸苷是一種光譜性抗病毒藥物，對單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒等有抑制作用，對HSV-I,HSV-II，CMV，水痘病毒及某些腺病毒也具有抑制作用[1]。
        CF3I和FeSO4、H2O2、二甲基亞砜（DMSO）組成的試劑可以使各種堿基（尿嘧啶）三氟甲基化，可提供工業(yè)三氟甲基化工藝[2]。該方法以尿嘧啶和三氟碘甲烷（CF3I）為主要原料，一步三氟甲基化得到目標產(chǎn)物，反應路線(xiàn)短，但需要找合適的工藝條件才可實(shí)現工業(yè)化。三氟甲基修飾的尿嘧啶是一些抗癌藥的關(guān)鍵中間體。反應路線(xiàn)如下：

        藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司發(fā)明了涉及5-三氟甲基尿嘧啶實(shí)用合成方法的專(zhuān)利。主要解決了5-三氟甲基尿嘧啶現有合成方法存在的合成步驟多或昂貴、原料過(guò)量使用導致成本高的技術(shù)問(wèn)題。以尿嘧啶為原料，在氟硼酸環(huán)境下，以三氟碘甲烷，過(guò)氧化氫和硫酸鐵水溶液加熱反應就可以較高產(chǎn)率的得到5-三氟甲基尿嘧啶[3]。反應路線(xiàn)如下：

        2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶可作為有用的醫藥中間體廣泛用于各種含氟嘧啶類(lèi)藥物的制備[4]。其前體為5-三氟甲基嘧啶，進(jìn)行氯代可得到該產(chǎn)物。
        三氟碘甲烷作為三氟甲基化試劑，也可以不制成溶液，直接使用氣體?？梢杂脷鍤?、氨氣、空氣、氦氣、氧氣等氣體稀釋制成混合氣體，制成三氟碘甲烷的摩爾比率為1—100%的混合氣體使用。在密閉體系內實(shí)施反應或在開(kāi)放體系中將三氟碘甲烷或或混合氣體通過(guò)鼓泡導入反應溶液[5]。
        鐵化合物、三氟碘甲烷、亞砜類(lèi)和過(guò)氧化物，還可含有酸組成的三氟甲基化試劑，可將各種有機物底物進(jìn)行三氟甲基化，尤其可以有效的將具有烯胺部位的化合物、呋喃類(lèi)、噻吩類(lèi)、苯類(lèi)進(jìn)行三氟甲基化。作為具有烯胺部位的化合物，例如N-乙烯基內酰胺類(lèi)、尿嘧啶類(lèi)、假尿嘧啶類(lèi)、胸腺嘧啶類(lèi)、胞嘧啶類(lèi)、腺嘌呤類(lèi)、鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)、次黃嘌呤類(lèi)、黃嘌呤類(lèi)、吡唑類(lèi)、吲哚類(lèi)、吡咯類(lèi)、三唑類(lèi)、苯胺類(lèi)、吡啶類(lèi)、嘧啶類(lèi)、吡嗪類(lèi)等，得到各種含三氟甲基的嘌呤、嘧啶、吡啶及吡唑等重要藥物中間體。
此方法得到的各醫藥中間體如下：
 

        α,β-不飽和結構出現在許多重要藥物合成中間體中,且α,β-不飽和醛及其衍生物的三氟甲基化產(chǎn)物在特定條件下可以水解生成具有活性的三氟甲基酮結構[6]。2009年P(guān)rinceton大學(xué)的MacMillan研究團隊在有機小分子催化劑和光催化劑催化下以CF3I為三氟甲基源將CF3-引入到了不對稱(chēng)醛的α-位上，反應路線(xiàn)如圖2所示：

圖2. 以CF3I為三氟甲基源將CF3-引入到了不對稱(chēng)醛的α-位上

        三氟甲基酮在眾多含三氟甲基的分子中，是一類(lèi)尤其重要的化合物，作為多種酶的抑制劑，具有較強的生物活性;同時(shí)還是合成其他三氟甲基衍生物的重要中間體。

Ref.：
[1] 一種制備5-三氟甲基尿嘧啶的方法與流程。
[2] Trifluoromethylation of various aromatic compounds by CF3I in the presence of Fe(II) compound, H2O2 and dimethylsulfoxide. Tatsuhito Kino, Yu Nagase, Yuhki Ohtsuka, Kyoko Yamamoto, Daisuke Uraguchi, Kenji Tokuhisa and Tetsu Yamakawa. A Journal of Fluorine Chemistry 131 (2010) 98–105.
[3] 5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法,Patent CN200910057588.3,天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司、上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司。
[4] 一種含氟嘧啶類(lèi)醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，Patent,CN108503592 A。
[5] 三氟甲基化用反應試劑，Patent, WO2008/056677，財團法人相模中央化學(xué)研究所，東曹氟技術(shù)株式會(huì )社。
[6] 可見(jiàn)光催化α，β-不飽和醛及其衍生物的三氟甲基化反應。